以我校生物科技與大健康學(xué)院、廣東省醫(yī)學(xué)大動(dòng)物模型重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域鄭允文教授團(tuán)隊(duì)和范江霖教授團(tuán)隊(duì)為核心研發(fā)成員，與日本筑波大學(xué)、中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等單位合作，以我校引進(jìn)高層次人才葛劍云博士為共同一作，近日在Advanced Science雜志發(fā)表了題為Survival-Assured Liver Injury Pre-Conditioning (SALIC) enables robust expansion of human hepatocytes in Fah^-/-Rag2^-/-IL2rg^-/-rats的研究論文，創(chuàng)建了世界首個(gè)超過(guò)30%人源化肝臟嵌合率并具有人型藥物代謝特征的大鼠，為臨床新藥開(kāi)發(fā)和疾病建模提供新的動(dòng)物模型選擇，有望引領(lǐng)藥物研發(fā)的新紀(jì)元。

該研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建了FRG大鼠，開(kāi)發(fā)了一套控制慢性肝損傷的NTBC循環(huán)模式SALIC，能夠在確保較高長(zhǎng)期存活率的前提下維持慢性肝損傷，促進(jìn)供體人肝細(xì)胞移植后在大鼠肝臟內(nèi)實(shí)現(xiàn)可持續(xù)增殖。進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)以抗病毒藥物齊多夫定（zidovudine）作為研究對(duì)象，測(cè)試了Ⅱ相代謝酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶2B7(UGT2B7)活性，證實(shí)了人源化大鼠有別于普通大鼠肝臟，具有人肝特有的體內(nèi)代謝特征。隨著移植置換率的改進(jìn)與提高，人源化周期的縮短，其在藥物研發(fā)、產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用和臨床研究中的價(jià)值將會(huì)帶來(lái)新的變革浪潮。

近年來(lái)，以人源化血液和肝臟為主流的小鼠模型成為醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，有望成為闡明人類(lèi)疾病發(fā)生機(jī)制、推動(dòng)新藥研發(fā)的重要臨床前研究模型。然而小鼠模型在應(yīng)用上存在諸多局限，大鼠作為一種更適合藥物和臨床前研究的嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型，在體型上比小鼠大十倍，更易于手術(shù)、采樣與藥物代謝動(dòng)態(tài)觀(guān)察。開(kāi)發(fā)人源化的大鼠模型不僅可以推動(dòng)藥物研發(fā)的進(jìn)程，也是未來(lái)開(kāi)發(fā)人源化大動(dòng)物模型的重要過(guò)渡和必要橋梁。

（文/生物科技與大健康學(xué)院）